SAN2465, som har sitt ursprung i ett tidigare samarbete med Boehringer Ingelheim inom schizofreni, är en mycket potent och selektiv negativ allosterisk modulator av GABAA α5. Saniona innehar de exklusiva globala rättigheterna till programmet sedan samarbetet med Boehringer Ingelheim avslutades i november 2020. SAN2465 är nu redo för preklinisk utveckling som ett snabbverkande antidepressivt medel, i samarbete med potentiell partner.

SAN2465 har genomgått rigorös laboratorie-utvärdering i kronisk mild stress-modellen för depressiv sjukdom av professor Mariusz Papp, Maj Institute of Pharmacology, polska vetenskapsakademin, Krakow, Polen. Kronisk mild stressmodellen är allmänt erkänd som den mest giltiga djurmodellen för depressiv sjukdom med överförbar potential till sjukdom i människa [1]. Resultaten indikerar att en oral engångsbehandling med SAN2465, administrerad 24 och 48 timmar före utvärdering, effektivt kan reversera depressionsliknande symtom, bedömt genom stressinducerad minskning av sackarosintaget. Dessutom reverserade SAN2465 de ångestliknande beteenden och kognitiva försämringar som inducerades av stress efter en oral engångsbehandling administrerad 48 och 72 timmar före utvärdering. Dessutom är den observerade effektens verkan och robusthet jämförbar med NMDA-antagonisten ketamin, vilket tyder på en potentiell ny verkningsmekanism med en differentierad biverkansprofil.

”Dessa data tyder starkt på att SAN2465 kan inducera snabba antidepressiva effekter liknande de som observerats med esketamin (Spravato™), som har visat kliniskt svar inom timmar efter den första dosen hos patienter [2,3]”, kommenterade Sanionas CSO, Karin Sandager Nielsen,

Den snabba antidepressiva effekten av esketamin tros härröra från snabbt insättande neuroplastiska förändringar i molekylära signalkaskader i relevanta hjärnregioner [4,5]. Liknande förändringar har observerats genom farmakologisk negativ allosterisk modulering av GABAA α5-receptorerna i gnagarstudier [5,6] vilket tyder på att denna mekanism kan ha en jämförbar snabb antidepressiv effekt i människa. Anmärkningsvärt är att till skillnad från NMDA receptor-blockad med esketamin förväntas negativ modulering av GABAA α5-receptorer inte leda till signifikanta negativa bieffekter, då uttrycket av dessa receptorer är mer lokaliserat och huvudsakligen begränsat till limbiska områden [7,8]. Användning av esketamin begränsas av ett Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)-program.

Thomas Feldthus, vd för Saniona, uttryckte entusiasm över dessa lovande resultat och sa: "Vi ser fram emot att dela resultaten med potentiella partners. Detta innovativa tillvägagångssätt för behandling av depression skiljer sig väsentligt från konventionella antidepressiva läkemedel i sin verkningsmekanism, och har potential att bli ett first-in snabbverkande antidepressivt medel utan de betydande biverkningar som är förknippade med esketamin [9].”

Mer om depressive sjukdomar
Depressiva sjukdomar påverkar 280 miljoner människor globalt och är den främsta orsaken till funktionshinder [10]. Nuvarande konventionell behandling bygger på modulering av det monoaminerga systemet såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare, monoaminoxidashämmare och tricykliska antidepressiva medel. Befintliga konventionella terapier uppvisar dock långsamma kliniska svar, låga remissionsfrekvenser och en betydande del av patienterna (mer än 30%) svarar inte tillräckligt, vilket leder till behandlingsresistent depression [11]. 2019 godkände FDA det första receptbelagda NMDA-antagonistbaserade snabbverkande antidepressiva läkemedlet, esketamin (Spravato™), som dock är förknippat med betydande risker, inklusive sedering, dissociation, andningsdepression och missbruk. Därför är SPRAVATO® endast tillgängligt genom ett begränsat program som kallas SPRAVATO® Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS). På grund av risken förknippad med esketamin finns det ett betydande medicinskt behov av förbättrade säkra behandlingsalternativ med snabbt anslag och snabbt kliniskt svar utan de begränsningar som är förknippade med esketamin i den stora populationen av behandlingsresistenta patienter.

1 Willner P, Neurobiol. Stress, 2017
2 Ionescu D.F et al., Int. J. Neuropsychopharmacol., 2021
3 Zarate C.A et al., Arch. Gen. Psychiat., 2006
4 Zanos P et al., eNeuro, 2017
5 Fischell J. Et al., Neuropsychopharmacol., 2016
6 Zanos P et al., J. Neurosci., 2023
7 Sur C et al., Brain Res., 1999
8 Atack J, Pharmacol. Therapeutics, 2010
9 https://www.spravato.com/
10 World Health Organization [WHO]. Depression. Geneva: World Health Organization, 2021
11 Zhdanava M et al., JclinPsychiat., 2021